OFFLINE

KOMPLEMAN DEFEKTLERİ
Antikora bağımlı olan klasik yol aktivasyonu edinsel immünitede, antikor gerektirmeyen lektin yolu ve
alternatif yol ise infeksiyonların hiperakut döneminde, doğal immünite açısından önemlidir. C1-4 ve 2
eksikliklerinde SLE ve glomerülonefrit gibi otoimmün hastalıklar; C3 eksikliklerinde tekrarlı piyojen
infeksiyonlar, MAC (C5a-9) eksikliklerinde ise dissemine Neisseria infeksiyonları görülür. BÜYÜK DOKU UYGUNLUK ANTİJENLERİ
İmmün sistem hücrelerince yabancı antijenik determinantların tanınmasını sağlayan, glikoprotein yapısındaki
antijenlerdir. Eritrositler ve bazı yağ hücreleri dışında tüm çekirdekli hücrelerde bulunurlar. Bunlar, önceki
yıllarda Human Leucocyte Antigen (HLA) ismiyle anılmışlarsa da, hücre portföyünün çok daha geniş
olduğunun anlaşılmasından sonra büyük doku uygunluk antijenleri (Major Histocompatibility Complex,
MHC antijenleri) adı verilmiştir. MHC antijenleri, 6. kromozomun kısa kolunda yer alan genlerinin kontrolü
altındadır.
Mikroorganizmalara bağışık yanıt olaylarında CD4+ ve CD8+ T lenfositler, herhangi bir yabancı antijeni
ancak kendilerinin tanıyabileceği sınıftan MHC molekülü ile sunulmuşsa dikkate alırlar. Bu durum, organ
transplantasyonunda dokunun benimsenmesi veya reddi olaylarında da söz konusudur. Bu nedenle,
transplantasyon antijenleri olarak da anılırlar. Kodlandıkları bölgeye göre temelde üç sınıfa (class I, II, III)
ayrılırlar.
MHC CLASS I MOLEKÜLLERİ
Büyük doku uygunluk antijeni (MHC) class I molekülleri HLA-A, HLA-B ve HLA-C antijenlerini ifade eder. Her
bireyde bunlardan birer çift olmak üzere, altı farklı MHC class I molekülü bulunur.
MHC class I molekülleri, tüm çekirdekli hücrelerin sitoplazmasında, en yoğun olarak da granüllü
endoplazmik retikulumunda ve trombositlerde yer alırlar. Çekirdekli hücrelerdeki endoplazmik retikulum,
virüs proteinleri gibi her türlü yabancı proteinlerin sentezlendiği ve taşındığı “olay bölgesi” konumundadır.
MHC class I molekülleri istirahat halindeyken sadece α zincirinden ibarettirler. Bu zincir üzerindeki kovukları,
20’den daha az sayıda (16-18) aminoasit içeren proteinleri yakalayabilecek şekilde düzenlenmiştir.
113
MHC class I molekülleri, MHC class II’nin aksine hem yerli, hem de yabancı protein antijenleri hücre
yüzeyine sunabilme yeteneğine sahiptirler.
Normalde, çekirdekli tüm hücrelerin yüzeyinde, yerli antijenler MHC class I molekülleri ile sunulmuş halde
bulunurlar. Sadece kendi antijenlerini sunmuş olan bu normal hücreler, yüzeylerinde bu kimlik kartlarını
yeterince bulundurdukça, NK hücrelerinin saldırısından korunmuş olurlar. Ek olarak, bu hücrelerin
yüzeylerine sunulmuş olan yerli proteinler sitotoksik T lenfositler tarafından da tanınamaz. Dolayısıyla bu
hücrelere sitolitik yanıt gelişmez.
Yüzeylerinde, örneğin viral infeksiyonlarda olduğu gibi, yeterli sayıda yerli antijen sunamayan hücreler ise NK
hücrelerinin aktive olmasına neden olurlar ve öldürülürler.
Çekirdekli bir insan hücresi virüsle infekte olduğunda, tümör proteinleri sentezlenmeye başlandığında veya
uygunsuz doku transplante edildiğinde ise MHC class I moleküllerinin ispiyonlama görevi başlamış olur.
Yabancı proteini yakalayan MHC class I moleküllerinin serbest uçlarına, sunum için çok gerekli olan ve
antikorların sabit bölgesi benzeri bir yapı sergileyen β2 mikroglobin zinciri de eklenir. Oluşan kompleks,
golgi cihazı aracılığı ile hücre yüzeyine çıkarılır. Böylece, kovuğunda yabancı protein bir antijen içeren MHC
class I molekülü, CD8+ T lenfositler tarafından tanınır. Yok edilmesi için gereken immünolojik süreç
başlatılmış olur.
MHC CLASS II MOLEKÜLLERİ
Büyük doku uygunluk antijeni (MHC) class II molekülleri; HLA-DP, HLA-DQ ve HLA-DR antijenlerini ifade
eder. Her bireyde bunlardan birer çift olmak üzere, altı farklı MHC class II molekülü vardır. Makrofajlar ve
dendritik hücreler gibi APC'lerde ve ayrıca B lenfositlerin yüzeyinde bulunur.
Sadece yabancı antijenleri tanıyarak, bunları hücre yüzeyine sunarlar. İşlenmiş ve determinantlarına kadar
ayrılmış protein antijenler, MHC class II molekülleri ile CD4+ T lenfositlere sunulur. Böylece antikor üretimi ve
hafıza immünitesinin gelişimi ile sonuçlanan süreç başlar.
Bir kolaylık olsun diye; MHC class I öldürür, II güldürür diyebiliriz...
ANTİJENLERE BAĞIŞIK YANIT GELİŞİMİ
Antijenler, T lenfositleri gerektirip gerektirmemesine göre iki grupta incelenir:
1. Timusa bağımlı (Tdep) antijenler: Bunlara karşı bağışık yanıtın gelişimi için T lenfositlerin bulunma
zorunluluğu vardır. Protein yapısındaki antijenler Tdep'dir. Bu antijenlere karşı bağışık yanıt hücresel
immüniteye mal edilir ve aynı zamanda kalıcı, hafızaya dayalı IgG antikorlarının üretilmesi sağlanır.
2. Timusa bağımlı olmayan (Tind) antijenler: Bu tür antijenlere karşı bağışık yanıt gelişimi için ortamda T
lenfositlerin bulunması gerekmez. Başlıcaları; LPS, poli-D aminoasitler, dekstran ve levan gibi
antijenlerdir. Bunlara karşı gelişen bağışık yanıtta B lenfositlerin antijen ile direkt olarak uyarılması
yeterlidir. Sonuçta sadece IgM yapısında antikorlar üretilebilir. Hafıza immünitesinden yoksundur.
Yapısı ne olursa olsun, antijenlere karşı bağışık yanıtın oluşturulabilmesi için gereken ilk koşul, bunların T
veya B lenfositlerce tanınmasıdır. T lenfositler, süperantijenler dışındaki antijenleri direkt olarak tanıyamazlar.
Bunun için protein yapısındaki Tdep antijenlerin öncelikle APC tarafından determinantlarına kadar
parçalanması, polisakkarid ve lipidlerden temizlenmesi gerekir. Böylece, oluşan determinantlar, MHC class II
antijenlerinin kovuğuna yerleştirilirler. CD4+ T lenfositlere sunulurlar. TSST-1, streptokoksik pirojenik
ekzotoksin gibi süperantijenler ise APC’de saflaştırma işlemini gerektirmeyen, MHC class II ve CD4+ T
lenfositlere direkt olarak bağlanabilen proteinlerdir. Bunlar, CD4+ T lenfositleri ve makrofajları zayıf da olsa
uyaran ve sitokin salınmasına neden olan antijenlerdir.
B lenfositler ise Tind antijenleri direkt olarak işleme sokarlar. Antikor sentezi yaparlar. Bazı özel durumlarda
Tdep antijenler için de APC görevini üstlenirler ve T lenfositlere sunarlar. APC'lerin T lenfositlere antijeni
sunmalarında iki farklı durum söz konusudur:
• Ekstrasellüler mikroorganizma ve vücuda giren antijenlere ekzojen antijen işlemi.
• İntrasellüler (virüs, tümör gibi) antijenler için endojen antijen işlemi.
EKZOJEN ANTİJEN SUNUMU VE BAĞIŞIK YANIT
Ekzojen antijenlere immün yanıtta başrolü oynayan MHC class II molekülleri, makrofajlar istirahat
halindeyken granüllü endoplazmik retikulum içinde bulunurlar. Bu durumdaki MHC class II molekülünün,
yanlışlıkla sitoplazmik bir antijen ile birleşmemesi gereklidir. Bunun için, molekülün antijen ile bağlanan
kovuğu, koruyucu sabit bir protein (li zinciri) tarafından bir şapka gibi kapatılmış haldedir.
MHC class II molekülü, bulunduğu antijen sunan hücre bir ekzojen antijen fagosite ettiğinde, granüllü
endoplazmik retikulumdan golgi cihazına atılır.
Eş zamanlı olarak, fagosite edilmiş olan ekzojen antijenler, fagozom içindeki öldürücü ve parçalayıcı
etkinliklerle, antijenik determinantlarına kadar ayırılırlar. Lipid ve polisakkaridlerden temizlenirler ve çıplak,
küçük (16-18 aminoasitlik) protein moleküllerine kadar parçalanırlar.
MHC class II molekülleri, golgi cihazından tomurcuklanan asidik bir vezikül (endozom) içinde fagozom
bölgesine iletilirler. Bu arada, koruyucu protein şapka eritilir.
Fagozom ve endozom membranlarının füzyonu sonrasında, yabancı protein antijenler MHC class II
moleküllerinin kovuklarınca tanınır. MHC class II molekülleri, bu çok sayıdaki protein parçacığından birisini
kovuklarına alırlar. Kompleks, bu ortak kesecik içinde hücre sitoplazmik membranına (yüzeyine) iletilir.
Antijen sunan hücrenin MHC class II molekülleri, kovuklarında ekzojen patojene ait protein yapısındaki
(yabancı) antijenleri, karşılıklı adezyon molekülleri aracılığı ile CD4+ T lenfositlere sunarlar.
CD4+ T LENFOSİT VE APC BAĞLANMASINDA ROL ALAN ADEZYON MOLEKÜLLERİ
Kendilerine antijen sunulmuş olan naive, TH0 CD4+ T lenfositlerin, sunulan bu antijene özgül olarak
çoğalması ve farklılaşabilmesi için iki ardışık sinyal uyarısına gereksinim vardır:
1. sinyal uyarısı: APC’lerin, kovuklarında antijen taşıyan MHC class II molekülleri ile CD4+ T lenfositlerin
TCR-CD3 kompleksi ve CD4 molekülleri bağlanır. Antikorların Fab uçlarına benzer yapı sergileyen
TCR, yabancı antijeni tanıyabilme yeteneğine sahiptir. Sunulan antijen ile TCR molekülünün birleştiği
bilgisinin, CD4+ T lenfosit sitoplazmasına da iletilmesi gereklidir. Bu sinyal iletisi, TCR-CD3 kompleksinin
en az beş parçadan oluşan CD3 komponenti aracılığı ile sağlanır.
2. sinyal uyarısı: Bu ilk sinyal iletisini alan TH0 lenfositlerde, makrofajların yüzeyinde bulunan CD40
moleküllerine özgü CD40 ligandlarının (CD40L) yapımı gerçekleşir. Makrofajlardaki CD40 ile TH0
lenfositlerdeki CD40L’ler birleşince de APC’ler optimal düzeyde aktive hale gelir. Bunun sonucunda
APC’lerde; TH0 lenfositleri uyaran sitokinlerin (IL-1, IL-12), ko-stimülatör B7 proteinlerinin, MHC
moleküllerinin ve ICAM-1, LFA-3 gibi adezyon moleküllerinin yapımı ve sunumu gerçekleşir. APC’lerdeki
B7 proteinleri (B7-1/CD80, B7-2/CD86), TH0 lenfositlerin yüzeyinde bulunan CD28 molekülleri ile bağlanır.
TH0 lenfositler, ancak bu sıralı bağlanma ve uyarımlardan sonra farklılaşmak üzere aktive olabilirler.
APC’lerde B7 proteini yokluğu nedeniyle B7-CD28 birleşmesi yerine getirilemezse, ilk sinyalin alınmış
olmasına rağmen T lenfosit uyarımı ve yeterli IL-2 yapımı gerçekleşmez.
1. Endositoz
2. Fagozom-lizozom füzyonu sonrasında mikroorganizma antijenik determinantlarına ayrılır
3. Granüllü endoplazmik retikulumda li proteini ile kovuğu kapalı halde bulunan MHC class II molekülü
golgi cihazı kaynaklı bir kesecik içine atılır, li protein kapağı açılır ve eritilir
4. Her iki keseciğin füzyonu gerçekleşir
5. MHC class II tarafından antijenik determinant yakalanır
6. MHC class II ve antijenik determinant kompleksi golgi aracılığı ile makrofaj yüzeyine sunulur
7. Bu arada makrofajın salgıladığı IL-1 etkisi ile aktive olmuş halde bulunan CD4+ T lenfositler, TCRCD3
kompleksi ve diğer adezyon molekülleri aracılığı ile makrofaj yüzeyine sunulmuş olan MHC
class II ve antijenik determinant kompleksine bağlanır
8. Bu şekilde uyarılan CD4+ T lenfosit, IL-2 salgılayarak diğer CD4+ T lenfositleri bu antijenik
determinanta karşı çoğalmak üzere uyarır; buna bağlı olarak CD4+ T lenfositler, hafıza hücreleri
oluşturmak üzere çoğalırlar (lenfoblastik transformasyon)
9. Uyarılmış olan CD4+ T lenfositler IL-4 salgılayarak B lenfositlerin antijenik determinanta karşı
çoğalmasını ve hafıza hücrelerini oluşturmasını sağlar
10. CD4+ T lenfositlerin IL-5 salgılaması sonucunda, sayıca artmış olan B lenfositler bu antijenik
determinanta karşı plazmosite farklılaşırlar ve özgül antikor sentezi yapmaya başlarlar ve sonuçta
ölürler
Tüm sinyal uyarımlarını almış olan TH0 lenfositler, sunulan antijenin türüne göre farklılaşırlar. Bu farklılaşma
eyleminde, sunum yapan makrofajların da önemli rolleri vardır:
a) Antijenik uyarım intrasellüler patojenlere ait ise, bu mikroorganizmalara ait hücre duvarı yapıları,
APC’deki toll-like reseptörler (TLR) ile temas eder.
Bu uyarımı, TLR’ler aracılığı ile alan APC, IL-12 üretmeye başlar. IL-12, henüz farklılaşmamış, naive TH0
lenfositleri TH1 alt gruplarına farklılaştırır. TH1 hücreler de IL-2 ve IFN-γ salgılamaya başlarlar (IL-12 –
IFN-γ aksı). IL-2 uyarımını alan diğer CD4+ T lenfositler, antijene spesifik klonlar oluşturmak üzere
farklılaşırlar, çoğalırlar (lenfoblastik transformasyon). Oluşan T hücrelerinden bazıları hafıza hücrelerine
dönüşürler. Böylece daha çok miktarda IFN-γ salgılanır. Sonuçta, IFN-γ'nın şu etkileri ile de immünitenin
hücresel komponenti çalıştırılmış olur:
Opsonizasyon ve fagositoz eylemini kamçılarlar.
Nötrofil öldürücülüğünü kamçılarlar.
IL-2’nin de katkısıyla CD8+ T lenfositleri sitotoksik (CTL) hale getirirler.
Böylece, antijenin özelliğine göre değişebilmekle birlikte, sonuçta granülom gelişimine kadar
ilerleyebilen bir süreç başlatılmış olur.
b) Antijenik uyarım ekstrasellüler patojenlere ve allerjenlere ait ise, sunum yapan makrofajların IL-12
baskısı mevcut değildir. Henüz türü bilinmeyen bazı hücrelerden IL-4 salınarak yol, hücresel tarafa
çevrilir. Bu durumda TH0 lenfositler TH2 alt gruplarına farklılaşırlar.
TH2 hücreler, IL-4 (B lenfosit büyüme faktörü) salgılayarak B lenfositleri istirahat halinden aktive forma
döndürürler. Bu antijene özgül olarak çoğalmalarına neden olurlar.
Aktive olan ve çoğalan B lenfositler, yine TH2 hücrelerden salgılanan IL-5 (B lenfosit farklılaşma
faktörü) aracılığı ile de plazmosite dönüştürülürler. IL-5, paraziter infeksiyonlarda eozinofil
aktivasyonunu sağlayan sitokindir.
TH2 hücrelerin IL-10 ve IL-4 salgıları, makrofajlara baskı ile immünitenin hücresel komponentleri
üzerine anti-inflamatuvar etki gösterirler.
Antijenik determinantlara özgü, çok sayıda antikor sentezi ve hafıza hücreleri sağlanmış olur.
ENDOJEN ANTİJEN SUNUMU VE BAĞIŞIK YANIT
Endojen antijenlere immün yanıtta başrolü oynayan MHC class I antijenleri, immünositler dahil tüm çekirdekli
hücrelerin granüllü endoplazmik retikulumundaki ribozomlarda sentezlenir. Normalde, antijen yüklenmemiş
olanlar granüllü endoplazmik retikulumda, lümen içinde ve ayrıca sitoplazmada bulunurlar. Bazıları da kendi
protein antijenlerini yüklenmiş olarak hücre yüzeyine yerleşirler.
Virüs ya da tümörlere ait yabancı proteinlerin sentezi de granüllü endoplazmik retikulumdaki ribozomlarda
yapılır. Bu patolojik sürece karşı uyarılmış halde bulunan immün sistem, IFN-γ sekresyonu ile proteazomları
aktive eder. Bunlar aracılığı ile sitoplazmada kısa protein determinantlarına kadar parçalanan yabancı
antijenler, TAP (tranporter associated with antigen processing) proteinleri ile granüllü endoplazmik retikulum
lumenine iletilir. Burada bulunan MHC class I molekülleri tarafından yakalanır. MHC class I ve antijen
kompleksi golgi cihazı yolu ile hücre yüzeyine sunulur.
Yabancı proteini hücre yüzeyine sunmuş olan MHC class I molekülleri, IL-2 ve IFN-γ uyarısı ile aktive hale
gelmiş olan CD8+ T lenfositler (sitotoksik T lenfositler, CTL) tarafından tanınırlar. CTL, MHC class I’e TCRCD3
kompleksi ile, B7 molekülüne de CD28 ile bağlanır. Hücre içine sinyal iletimini, TCR ile kompleks halde bulunan CD3 molekülleri yapar. Sinyali alan bir CTL,
kalsiyuma bağımlı bir mekanizma ile konak hücre sitoplazmik membranına perforin proteinlerini gönderir.
Membranda kanallar açarlar. CTL’lerde bulunan serin esteraz (granzim-B) enzimleri, bu perforin
kanallarından içeri girerler. Granzim-B, bir sistein proteaz olan kaspazı, o da kaspazla aktiflenen DNaz’ı
(KAD) uyarır. KAD, hücre DNA’sını parçalara ayırmaya başlar. Hücre apopitoz ile ölür. Böylece, konak hücre
içinde gelişmekte olan patolojik süreç de henüz olgunlaşamadan sonlandırılmış olur. CD8+ T lenfositler
konak hücreden ayrılırlar.
Benzer bir mekanizma, Mycobacterium leprae gibi intrasellüler yaşam süren bakteriler için de geçerlidir. Aynı
yakalama eylemi, bu kez infekte hücrenin sitoplazmasındaki MHC class I moleküllerince gerçekleştirilir.
Anlaşılacağı gibi, CD4+ T lenfositler sadece MHC class II, CD8+ T lenfositler ise sadece MHC class I
molekülleri ile bağlanabilirler (8xI, 4xII; sekizler kuralı).
1. Bir virüs, konak hücreyi infekte eder
2. Ribozomlarda konak için yabancı nitelikteki viral proteinler sentezlenir ve proteazomlar aracılığı ile
parçalara ayrılarak TAP proteinleri ile granüllü endoplazmik retikuluma iletilir
3. Burada, sentezlenen her proteini (yerli?, yabancı?) kontrol etmekte olan MHC class I antijenleri,
konağa yabancı olan viral proteinleri yakalar
4. MHC class I molekülü ve yabancı protein, golgi cihazı tarafından oluşturulan bir kesecik içine alınır
5. Kompleks konak hücre yüzeyine sunulur
6. CD8+ T lenfosit, TCR-CD3 kompleksi ve diğer adezyon molekülleri aracılığı ile konak hücre
yüzeyindeki MHC class I ve antijenik determinant kompleksine bağlanır
7. CD8+ T lenfosit, perforinleri ile konak hücre sitoplazmik membranında çok sayıda kanal açar ve
granzim-B’yi bu kanallardan konak hücre içine boşaltarak hücreyi öldürür
AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONLARI
TİP I AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU (ANAFİLAKTİK TİP)
Anafilakside etkili mediyatörlerden olan slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A), araşidonik asit
metabolizması ürünlerinden olan lökotrien B4, C4 ve D4'den oluşmaktadır. Bu maddeler, örneğin bronşiyal
astımdaki uzun süreli bronş spazmlarından sorumludur.
Bilinen bir alerjene karşı duyarlılığı olan bireylere küçük dozlarda ve belirli aralıklarla bu alerjenin verilmesi
sonucunda buna karşı IgG gelişimi sağlanabilir. Böylece, daha sonra bu alerjenle karşılaşıldığında, mast
hücrelerindeki IgE ile birleşemeden daha önce oluşturulan IgG'lerle bloke edilir. Böylece Tip I ADR gelişimi
önlenebilmektedir (Desensitizasyon).
TİP II AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU (SİTOTOKSİK TİP)
Hem kompleman aktivasyonu yolu ile hem de ADCC ile meydana gelebilir. Kompleman aktivasyonuna
örnekler:
• Transfüzyon reaksiyonları
• Eritroblastozis fötalis
• Otoimmün hemolitik anemi
• Goodpasture sendromu
ADCC nedenli tip II ADR’ye örnekler:
• Transplant rejeksiyonu
• Neoplastik hücrelere ve parazitlere bağışık yanıt gelişimi.
Sitotoksik tipin bir versiyonu, uyarıcı tipte ADR’dir. Buna bazı kaynaklarda Tip V ADR de denmektedir.
Organizma hücrelerinin reseptörlerine karşı oluşan antikorlar, bu hücreyi uyarır ve sadece bu hücrenin
fonksiyonlarını arttırır (Graves hastalığı, pernisiyöz anemi).
TİP III AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU
İmmünkomplekslerin yol açtığı tablolardır. Örnekler:
• Sistemik immün kompleks hastalıkları: Glomerülonefritler ve vaskülitler.
• Lokal immün kompleks hastalıkları: Arthus ve serum hastalıkları.
Mekanizma ilk bakışta Tip II ADR'ye benzemekle birlikte, Tip III ADR'de, Tip II ADR'deki LGL'lerin aksine
nötrofiller rol oynar. Burada, dokularda birikmiş olan immün kompleks depozitlerinin (antijen + antikor +
kompleman) başlattığı bir dizi olay söz konusudur:
Trombosit agregasyonu: Mikrotrombüs gelişimi, vazoaktif aminlerin salgılanması.
Damar endoteline yapışma: Komplemanın kemotaktik komponentlerinin (C5a ve C3a) etkisi ile ile
nötrofil göçü ve bunların degranülasyonu ile hedef doku hasarı.
Kompleman aktivasyonunun anafilatoksik etkisi: Damar permeabilitesi artışı.
TİP IV AŞIRI DUYARLILIK REAKSİYONU (GEÇ TİP)
Tanımlanmış üç çeşit tip IV ADR vardır:
1. Kontakt hipersensitivite: Nikel, krom, kauçuk gibi cilt irritanı maddelere karşı gelişen epidermal,
ekzematiform bir ADR’dir. Haptenik yapıdaki irritanlar epidermisi penetre ettiklerinde organizma
proteinlerine bağlanır ve antijenik özellik kazanırlar. Langerhans hücreleri, bunlarla ilk kez karşılaşınca
endositoz ile internalize eder, bölgesel lenf bezlerine götürür ve interdigitating hücreye dönüşürler.
Antijeni MHC class II molekülleri ile CD4+ T lenfositlere sunarlar. Böylece organizma bunlara karşı
sensitize olur. Sensitizasyon süresi 10-14 gündür.
Bu irritanlarla tekrar karşılaşınca (tekrar uyanma dönemi) dermis ve lenf nodlarına göç eden
Langerhans hücreleri antijenleri (allerjenleri) tekrar CD4+ T lenfositlerine sunarlar. Bu hücrelerin IFN-γ
salgısı ile keratinositler ve dermal kapiller endotel hücreleri aktive olur. Yüzeylerine yüksek oranda
adezyon molekülü sunarlar. Böylece T lenfosit ve makrofajlar için hedef haline gelirler. Keratinositlerin
salgıladığı IL-1, IL-6, TNF-α ve GM-CSF gibi sitokinlerinin uyarımı ile bölgeye biriken ve aktive olan, başta
CD4+ T lenfositler ve makrofajlar olmak üzere, çok sayıdaki mononükleer hücre, epidermal ödem ile
karakterize inflamasyon olgusunu gerçekleştirirler. Kontakt hipersensitivitenin uyanması, antijen ile
karşılaşmadan sonraki ilk 48-72 saat içinde gelişir.
2. Tüberkülin-tipi hipersensitivite: İntradermal olarak uygulanan, örneğin tüberkülin gibi antijenlere karşı,
antijen ile karşılaşma sonrası ilk 48-72 saat içinde gelişir (Bk. Bakteriyoloji, Mycobacteriaceae, Koch
fenomeni).
3. Granülomatöz-tip hipersensitivite: Antijen ile karşılaşma sonrası 21-28. günlerde ortaya çıkan geç tip
ADR tipidir. Öldürülemedikleri için makrofaj içinde uzun süre yaşamını sürdürebilen mikroorganizmaların
neden olduğu bir reaksiyondur. Süregen uyarım nedeni ile başta TNF-α olmak üzere devamlı sitokin
salınımı altında tutulan aktive makrofajlar, epiteloid histiyositlere dönüşürler (ana hücre). Bunların füzyonu
ile dev hücreler (Langhans hücreleri) gelişir. Bölgeye biriken çok sayıdaki makrofaj, lenfosit ve epiteloid
hücreler, bu şekilde öldüremedikleri intrasellüler patojeni sınırlamış olurlar. Oluşan bu histopatolojik
proçese granülom denmektedir. Bölgede bulunan çok sayıdaki makrofajın TNF-α gibi sitokinleri ve
serbest oksijen radikalleri, hidrolazları gibi toksik ürünleri nedeni ile doku hasarı (nekroz) ortaya çıkar.
Tip IV AD için örnekler:
• Granülomatöz hastalıklar: Tüberküloz, lepra, sarkoidoz, şistozomiyaz, Crohn hastalığı
• Kontakt dermatit
• Doku reddi