OFFLINE

EOZİNOFİLLER
Parazitlerin konak dokularında seyahatini kolaylaştırmak amacı ile salgıladıkları sistein proteaz enzimi, CD4+
T lenfositlerde IL-5 yapımını uyarır. Bunun B lenfositleri uyarması sonucunda eozinofil yapımı artar.
Eozinofiller, parazit yüzeyini kaplamış olan IgE ve IgG moleküllerinin Fc reseptörlerini tanırlar. Fagosite
edilemeyecek kadar büyük olan parazitleri öldürür (ADCC). Dokuya çok fazla histamin boşaltan mast
hücrelerinin abartılı allerji veya anafilaksiye neden olmaması için eozinofillerde histamin, SRS-A gibi
maddeleri etkisizleştiren maddeler, örneğin histaminaz enzimi bulunur. Bu kaynak drtus.com’da
yayınlanmaktadır.
BAZOFİLLER VE MAST HÜCRELERİ
Birçok bakımlardan birbirine çok benzeyen hücrelerdir. Bazofiller dolaşımda, mast hücreleri ise mukozalarda
ve bağ dokusunda bulunur. Yüzeylerinde IgE yapısındaki antikorlara özgül Fc reseptörleri vardır.
Granüllerinde SRS-A (anafilaksinin yavaş etkili maddesi), histamin, serotonin ve heparin gibi maddeler
bulunur. Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonlarında rol alırlar.
MAKROFAJLAR
Yabancı antijenlerle sıklıkla karşılaşılan bölgelere yerleştirilmiş fagositik hücrelerdir. Bunlardan kan
dolaşımında bulunanlara monosit, bunların RES organ ve dokularına geçmesi ile oluşturulanlara ise sabit
doku makrofajları denir. Bunlar;
• Karaciğerdeki Kupffer hücreleri (tüm RES hücrelerinin %80’ini oluşturur),
• Akciğerdeki alveoler makrofajlar,
• Seroza (periton) makrofajları,
• Beyindeki mikroglial hücreler,
• Böbreğin intraglomerüler mezanjial hücreleri,
• Dalakta ve lenf düğümlerindeki sinüzoidal makrofajlar ve
• Bağ dokusu makrofajlarıdır.
Kanda birkaç (2-3) gün kalabilen monositler dokuya geçtikten sonra aylarca, hatta yıllarca yaşayabilirler.
Kandakinin 100 misli dokularda bulunur. Büyük kısmı, bakteri, virüs, mantar gibi vücuda giren yabancı
maddeleri ilk karşılayan, gerekli arıtma işleminden sonra
bunları antijenik determinantlarına kadar ayıran ve bu saf
haldeki molekülleri diğer bağışık yanıt elemanlarına
sunan (antijen sunan) hücrelerdir. Fagositoz yapabilen tek profesyonel APC grubu, makrofajlardır.
Nötrofil fagositozundaki yüzey reseptörleri, makrofajlar için de geçerlidir.
Makrofajların, fagositik aktivite sonucunda ortaya koyduğu hücre öldürücü etkinlikleri, nötrofiller kadar iyi
anlaşılamamıştır. Oksidatif ve enzimatik etkinlik bunlarda da tanımlanmıştır. Bunların da lizozomları vardır;
beta-glukronidaz ve asit fosfataz gibi çeşitli hidrolazlar içerdikleri bilinmektedir. Sonuç olarak, oksidatif
patlama ile fagositoz ortamında H2O2 ve O2
- gelişimini sağlayabilirler. Bununla birlikte, miyeloperoksidaz
enzimi içermezler. Bu nedenle, nötrofillerin aksine, makrofaj fagositozu sonucunda hipohalid oluşumu söz
konusu değildir. Dolayısıyla, makrofajların oksidatif mekanizmaları nötrofillerinki kadar dramatik değildir.
Daha önce tanışmadıkları bir mikroorganizmaya karşı öldürücülük yeteneği bulunmayan monosit ve
makrofajlar, antijen sunumu ile aktive hale gelmiş CD4+ T lenfositler ve NK hücrelerce salgılanan IFN-γ ile
bu antijenik yapıya karşı aktif hale getirilirler.
Bu oldukça yetenekli ve üretken hücrelerin, öncelikle öldürmek için değil, yabancıyı tanımlamak ve temiz
antijenik yapılar haline getirmek üzere kurgulandığı unutulmamalıdır. Özel bir amaca yönelik olmayan “basit
öldürme eylemi” ise sayıları çok daha fazla, yaşam süresi ise oldukça kısa olan nötrofillere bırakılmıştır.
DENDRİTİK HÜCRELER
1. Epidermisin dendritik hücreleri (Langerhans hücreleri): Tenis raketi şeklinde Birbeck granülleri
içerirler. Ciltte bir antijen ile karşılaştıklarında bunları pinositoz ile içlerine alırlar. Antijenleri, makrofajlar
gibi ideal olmasa da kısmen bir işlemden geçirirler. Dokuda yer alan diğer dendritik hücrelerin aksine,
antijeni yüklenerek afferent lenfatikler yoluyla lenf nodunun parakortikal bölgesine (T lenfosit bölgesine)
gelirler. Bölgedeki CD4+ T lenfositlere sıkıca bağlanırlar. Yapısal değişikliğe uğramış, parmaksı
uzantılarla CD4+ T lenfositlerle sıkıca temasa geçmiş bu hücrelere interdigitating dendritik hücreler adı
verilmiştir. Bu değişim sonrasında yüzeylerinde sadece MHC class II molekülleri kalmıştır. Fc reseptörleri
ve kompleman reseptörleri bulunmaz.
Interdigitating dendritik hücreler: Primer immün yanıtta CD4+ T lenfositlere en etkin antijen
sunumunu yapan APC’lerdir. Sunum yetenekleri monosit ve makrofajlardan 1000 kat daha fazladır.
CD4+ T lenfosit proliferasyonunu da en çok uyaran APC’dirler.
2. Folliküler dendritik hücreler: Dalak ve lenf nodlarında, B lenfositlerin yoğun olarak bulunduğu sekonder
folliküllerin germinal merkezlerinde yer alırlar. Yüzeylerinde MHC class II antijeni bulundurmazlar; yani T
lenfositlere sunum yapmazlar. Yüzeylerinde bol miktarda Fc reseptörleri ve kompleman reseptörleri
bulunur. Folliküler dendritik hücrelerin sadece B lenfositlere antijen sunumu yaptıkları bilinmektedir. Bu
sunum, ikincil antikor sentezinde önemlidir. Folliküler dendritik hücreler, daha önce karşılaştıkları
antijenleri immün kompleksler halinde çok uzun süreler yüzeylerinde tutarlar. Günümüzdeki inanışa göre,
hafıza B lenfositleri, zaman zaman folliküler dendritik hücrelere gelerek bu antijenlere özgü hafızasını
tazelerler ve tekrar tekrar (ikincil) antikor sentezi yapmayı sürdürürler.
ANTİJEN SUNAN HÜCRELER (APC)
1. Profesyonel APC’ler:
a) Makrofajlar
b) Epidermis (Langerhans) ve timusta yer alan dendritik hücreler
103
c) B lenfositler: B lenfositler hem protein hem de protein dışı moleküllere karşı antikor sentezi yapabilen
hücrelerdir.
Protein yapılı (timusa bağımlı, Tdep) antijenlere yanıt: B lenfositler, protein yapılı antijenleri
yüzeylerinde bulunan IgM ve IgD’lerle yakalarlar. Reseptör aracılı endositozla içlerine alırlar.
Bunları işlemden geçirdikten sonra yüzeylerindeki MHC class II molekülleri ile CD4+ T lenfositlere
sunarlar.
i. MHC class II-antijen kompleksi ile TCR-CD3 kompleksinin etkileşimi: Bu etkileşim
sonucunda, CD4+ T lenfositlerden lenfokin (IL-2, IL-4, IL-5) sentezine başlanır. Bu lenfokinler, B
lenfositlerin çoğalmasına ve plazma hücrelerine farklılaşmalarına neden olur. İlkin bu antijene
özgü IgM’ler yapılır. B lenfositlerin tümüyle aktive olabilmesi için bu etkileşim yeterli değildir.
Buna ek iki etkileşime daha gereksinim duyulur.
ii. B7-CD28 etkileşimi: B lenfositlerdeki B7 ko-stimülatör proteinler ile T lenfositlerdeki CD28’in
bağlanması sonucunda, T lenfositlerin IL-2 sentezi güçlü olarak uyarılmış olur.
iii. CD40-CD40L etkileşimi: B lenfosit yüzeyindeki CD40 moleküllerinin, CD4+ T lenfositlerin
yüzeyindeki CD40 ligandlarına (CD40L) bağlanmasıdır. Bunun sonucunda ise diğer izotipler
(IgG, IgA, IgE) için class switching mekanizması çalışmaya başlar. Dolayısıyla, gelişen
immünite de belleğe dayalı olacaktır. Böylece güçlü bir IgG yanıtı sağlanır. Bu tür antijenlerle
ikinci karşılaşma durumunda da güçlü ve uzun süreli IgG yanıtı (sekonder yanıt) elde edilir.
Hiper IgM Sendromu: X’e bağlı geçen türünde, CD4+ T lenfositlerde CD40 ligand geninde
mutasyon vardır. Bu nedenle bunlarda CD40 ligandları gelişmez. Antijen sunumu sırasında APC’lerin
CD40’ları ile birleşme gerçekleşemez. Örneğin, B lenfosit-CD4+ T lenfosit birleşmesinde de bu
problem nedeniyle izotip dönüşümü (class switching) sağlanamaz. Antikor sentezi sadece IgM ile
sınırlı kalır. Diğer izotipler sentezlenemediği için tekrarlı piyojen infeksiyonlar, otoimmün hastalıklar,
maligniteler ve hematolojik patolojiler gelişir.
Timusa bağımsız (Tind) antijenlere yanıt: Protein yapısında olmayan, iri ve polimerik özellik
gösteren moleküller, örneğin gram negatif bakteri hücre duvarı gibi lipidli-polisakkaridli (LPS)
yapılar, bakteri kapsülü gibi polisakkaridler (ör. dekstran, yani poliglukoz), CD5 reseptörü taşıyan
B lenfositlerin yüzeylerindeki IgM molekülleri tarafından tanınırlar. Bunlar tarafından tutulurlar.
Bunlara, CD4+ T lenfosit dürtüsü olmaksızın, otomatik olarak IgM yanıtı verilir. CD40-CD40L
bağlanması gerçekleşmediğinden, verilen antikor yanıtı sadece ilk sentezlenen antikor (IgM) ile
sınırlı kalır. Gelişen yanıt çoğu zaman poliklonal niteliklidir.
2. Fakültatif APC’ler: Normalde antijen sunumu gibi bir görevleri yoktur. Gereği halinde, IFN-γ ile
uyarıldıklarında antijen sunumu yapabilen hücrelerdir.
a) Astrositler,
b) Endotel hücreleri,
c) Tiroid folliküler hücreleri,
d) Fibroblastlar.
Profesyonel APC’ler içinde makrofajlar, fakültatif APC’ler içinde ise astrositler fagositoz yapabilen
hücrelerdir. B lenfostler yüzey antikorları ile, diğerleri ise taşıdıkları tuzak yüzey reseptörleri sayesinde
(adeta bir kapan gibi) bunları endositoz veya pinositoz ile içlerine alırlar.
ANTİJEN
ANTİJEN, EPİTOP, PARATOP
Antijenler, organizmaya verildiklerinde kendilerine karşı spesifik bir bağışık yanıt oluşmasına yol açan ve
antikorlar ile in vivo ve in vitro olarak reaksiyona giren maddelerdir. Bir antijen molekülünün tüm bölgeleri
antikor ile birleşmez. Birleşmenin gerçekleştiği özel antijen bölgelerine epitop, epitop ile birleşen antikor
bölgelerine ise paratop denir.
HAPTEN
Organizmaya girdiklerinde tek başına bağışık yanıt oluşturmayan, büyük bir taşıyıcı
moleküle bağlandığında bağışık yanıt gelişimini uyaracak özellik kazanan
maddelerdir. Organizmada bağışık yanıta yol açan çoğu maddeler (penisilin gibi
ilaçlar, metaller, polisakkarid kapsül gibi bakteri elemanları) haptenik moleküllerdir.
Polisakkarid yapılar haptenik maddeler olup, zayıf antijenlerdir. Tek başına,
organizmada sadece IgM yapısında antikorların oluşumuna yol açarlar. Bunlar
örneğin tetanoz toksoidine bağlanarak bağlı aşılar üretilmiştir (konjuge Hib aşısı,
PRP-T). Lipidler de tek başına antijenik değildir. Karbonhidratlarla birleşince zayıf (glikolipidler), proteinlerle
birleştiklerinde (lipoprotein) ise iyi antijen özelliği kazanırlar. Saf lipidlere yanıtın kötü olmasının bir başka
nedeni, bunların oldukça yumuşak moleküller olmasıdır.
ADJUVANT MADDELER
Birlikte kullanıldığı antijenlere karşı gelişecek olan bağışık yanıtı kamçılayan ve daha uzun sürmesini
sağlayan maddelerdir. Tıpta en çok kullanılanları; vitamin A, vitamin E, BCG, potasyum alüminyum sülfat,
alüminyum sülfat, alüminyum hidroksit, lanolin, saponin, kalsiyum fosfat ve Freund adjuvantıdır.
ANTİJENLERİN ÖZELLİKLERİ VE TÜRLERİ
Bir madde;
• moleküler ağırlığı >100.000 dalton (büyük) ise,
• ne kadar yabancı ise,
• yapısı ne kadar karmaşıksa,
• ne kadar geç metabolize oluyorsa, az çözünür veya partikül ise,
• ne kadar sert ise,
• yüzeye ne kadar yakın ve ulaşılabilir ise ve
• protein içeriği ne kadar fazla ise, o kadar iyi bir antijendir.
Bu özelliklerin bazı istisnaları vardır. Örneğin bakteri kapsülü yapısında yer alan dekstran molekülü,
100.000 dalton molekül ağırlığında, çok iri bir antijen olmakla birlikte kötü, Tind bir antijendir. Bu nedenle
geliştirdiği yanıt da CD4+ T lenfositlere dayandırılmamış, dolayısıyla hafıza immünitesinden yoksun, salt B
lenfositlere dayalı bir IgM yanıtı şeklindedir.
Proteinler, özellikle de 100.000 daltondan daha büyük molekül ağırlığında olanlar Tdep antijenlerdir ve güçlü,
hafızaya dayalı bir IgG yanıtı oluştururlar.
Antijenlerin veriliş yolu da, sağlanması ümit edilen antikor yanıtı üzerine etkilidir. Bu açıdan en iyi uyarım,
organizmaya cilt altından verilen antijenlerce gerçekleştirilir. Bu nedenle çoğu aşı, subkutan yoldan
uygulanacak şekilde hazırlanmıştır.
SÜPERANTİJEN
Özel tipteki bir antijen grubu olan süperantijenler, makrofaj işlemi ve dolayısıyla MHC class II sunumu
gerektirmeksizin makrofaj ve CD4+ T lenfositleri uyarabilme yeteneğindeki antijenik yapılardır. Bu uyarım
antijene spesifik değildir. Bir CD4+ T lenfosit alt grubunun tamamını uyarır. Böylece çok az miktarda
bulunsalar da, başta IL-1β, TNF-α ve IFN-γ olmak üzere aşırı miktarda sitokin salınımına neden olurlar. Bu
gelişim ise toksemi ve toksik şok tablolarının gelişimi ile sonuçlanır. Staphylococcus aureus ekzotoksinleri
(TSST-1, enterotoksinler, eksfoliatin), Streptococcus pyogenes’in eritrojenik (pirojenik) toksini, Bacillus
cereus ısıya dirençli toksini ve Clostridium perfringens enterotoksini bu özelliktedir.
ANTİKORLAR
Antikorlar plazma proteinlerinin %20'sini oluşturur. Protein elektroforezinde;
• IgG, IgA, IgM’nin bir miktarı γ bandında,
• IgM’nin bir miktarı ve IgD ise β ve α2 bandında yer alır.
ANTİKORLARIN YAPISI
• Ağır zincir (H), antikorların izotipik farklılığını belirleyen determinantıdır. Bir antikorun ne antikoru
olduğunu (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE sınıfları; örneğin IgG1, 2, 3, 4 alt sınıfları) belirler.
• Her bir immünglobülinde hafif (L) zincirin iki izotipi vardır; kappa (Κ), lambda (λ). Bir antikorun hafif
zincirinde ya Κ, ya da λ bulunur. Farklı canlı türlerinde bulunan Κ ve λ oranları sabittir.
• Bazı insanlarda bu izotiplerin de farklılık gösteren ek varyantları bulunur. Bu, her bireyde bulunmayan,
ağır veya hafif zincirdeki kişisel farklılıklara allotip adı verilir.
• İmmünglobülinlerin L ve H zincirlerinin antijen ile birleşen kısımları VL ve VH kangallarıdır. Bu
kangalların herbirinde ana çatıya eklenmiş, üç parçadan
oluşan çok değişken bölgeler (hypervariable region,
HVR) bulunur. HVR, antijene özgül olarak bağlanmadan
sorumlu bölgedir; o immünglobülinin spesifik antijen
seçiciliğini belirler. Başka bir deyişle, hangi antijenik
yapıya karşı geliştiğini ifade eder; HBV zarfına mı?, HIV
p24 antijenine mi? gibi. Antijen bağlama işinde VH,
VL'den daha aktiftir.
• VH ve VL kangallarının diğer immünglobülin bölgelerinden farklılığını sağlayan ve aminoasit
dizilimleri ile değişkenlik gösteren antijenik yapılarına idiotipik determinantlar (Id) denir. Bunlar aynı
zamanda antikorların antijenidir.
• IgG, IgA ve IgD’nin H zincirinde dört; IgM ve IgE'nin H zincirinde ise beş moleküler katlantı bölgesi
(kangal, domain) bulunur.
• Antikorların ağır zinciri üzerinde karbonhidrat molekülleri bulunur. Dolayısıyla antikorlar, çıplak
proteinler değildir; glikoprotein yapısındadır.
• IgM hariç diğerlerinde ağır zincirde, CH1 ve CH2 arasında, "Y" yapısının esnemesini sağlayan ek bir
bölge vardır (menteşe, hinge). En uzun menteşe IgG3’de bulunur.
• Antikorlar papainle muamele edildiğinde menteşedeki disülfid bağlarından önce koptuğu için iki adet
Fab+Fc, pepsin ile muamele sonucunda ise bağların altından koptuğu için F (ab)2’+arta kalan Fc
parçası halindedir.
• En uzun yarı ömürlü antikor IgG1 ve 4’tür (21 gün). IgM'nin 10, IgA'nın 6, IgD'nin 3, IgE'nin ise 2
gündür.