OFFLINE

Doğal öldürücü hücreler; sitotoksik T lenfositler (CTL) ve miyeloid hücreler gibi sitotoksik (killer)
özelliktedir. Virüs ile infekte olmuş ya da tümör gelişmiş hücrelerin öldürülmesinde aktif görev alırlar.
Hücre öldürücülükleri iki şekildedir:
Antikora bağımlı sitotoksisite (ADCC): NK
hücrelerin sahip olduğu CD16 molekülleri,
immünglobülin G’lerin Fc'sine özel, fakat antijen
spesifitesi olmayan reseptörlerdir (CD16,
FcRγIII). Örneğin yabancı, bazen de yanlışlıkla
yabancı olmayan (tip II ADR), örneğin eritrosit
gibi bir hücreye bağlanmış olan antikorların Fc
kısmını tanıyarak bu komplekse bağlanırlar.
Hedef hücre yüzeyinde perforinlerini kullanarak
kalsiyuma bağımlı bir mekanizma ile (CTL gibi)
kanallar açarlar, granzim-B aracılığı ile ve Fas-
FasL etkileşimi sonucu, hedef hücreleri apopitoz
eylemiyle öldürürler.
Doğal öldürücü hücrelerin, virüs ile infekte hücreler veya tümör hücreleri gibi öldürülmesi gereken
hücrelere karşı etkinlik gösterip göstermeyeceği, yüzeylerinde bulunan aktivatör veya inhibitör
reseptörler ile kararlaştırılır. Bu reseptörlerden ilki, immünglobülin süper-ailesine ait killer hücre
immünglobülin-benzeri reseptörlerdir (KIR). KIR, normal bir hücrenin yüzeyinde, kendi (yerli)
antijenlerini sunmuş halde bulunan MHC class I molekülleri ile ilişki kurar. Yeterli sayıda MHC sınıf I
varlığında NK hücreleri inhibe eder. Yanlışlıkla bu hücreler öldürülmez.
Virüs tarafından infekte edilmiş hücreler veya tümör hücrelerinin yüzeylerinde, MHC class I molekülleri
ile sunulmuş yeterli sayıda yerli antijen bulunmaz. Bunlarla karşılaşan NK hücreleri, yüzeylerindeki
bazı C-lektinler ile aktive edilirler. Bu hücreleri öldürürler.
Antikora bağımlı sitotoksisite (ADCC) özelliği gösteren hücreler:
Doğal öldürücü hücreler: Yüzeylerinde bulunan FcR’leri ile hedef hücre yüzeyindeki IgG’lerin
Fc parçalarını tanırlar. Peforinleri, granzimleri ve Fas-FasL etkileşimi ile apopitoza neden olurlar.
Nötrofiller: Yüzeylerinde bulunan FcR’leri ile hedef hücre yüzeyindeki IgG1 ve IgG3 yapısındaki
antikorların Fc parçalarını tanırlar. Hedef yapıları, bunlar aracılığı ile opsonize ederek
parçalarlar.
Monosit-makrofajlar: Nötrofiller gibi davranırlar.
Eozinofiller: Yüzeylerinde bulunan FcR ile parazit yüzeyindeki IgE’lerin Fc parçasına yapışarak,
toksik içeriklerini parazit yüzeyine boşaltırlar. Böylece paraziti öldürürler.
Delerek öldüren mekanizmalar:
Doğal öldürücü hücreler: Perforinleriyle delerler.
Sitotoksik (CD8+) T lenfositler: Perforinleriyle delerler.
Kompleman: Membrana hücum kompleksinin son elemanı olan C9 molekülleri ile delerler.
Aracısız NK öldürücülüğü: Doğal öldürücü hücreler, antikor kullanmaksızın da tümör hücrelerini
öldürebilirler. Normal hücrelerde bulunmayan, sadece tümör hücrelerinin yüzeyinde yer alan patolojik
protein yapıları tanırlar, onlara spesifik reseptörlerle bağlanarak salgıladıkları sitotoksinleri ile
ölümlerine neden olurlar.
Doğal öldürücü hücreler, bir mikroorganizma ya da ürünleri ile karşılaştığında IFN-γ salgılayarak inaktif
haldeki monosit-makrofajları aktive ederler. Bu özellik, infeksiyonun hiperakut döneminde son derece
önemlidir. NK hücrelerin proliferasyonunu ve aktivasyonunu IL-2 ve IL-15 düzenler.
NÖTROFİLLER
Fagositik hücrelerdir. Yaşam süreleri çok kısadır. Birkaç saat veya birkaç gün yaşarlar. Nötrofillerin %90’ı
kemik iliğinde, %7’si dokuda, %3’ü dolaşımda bulunur. Dolaşımdakilerin ise %50’si kanda, %50’si damar
duvarındadır.
Mikroorganizmalarca gelişen bir infeksiyon durumunda, olay bölgesinde bulunan makrofajların fagositoz
eylemini, bunlar tarafından proinflamatuvar sitokinlerin salınması izler. TNF-α, IL-1β ve IL-6 etkisiyle olay
bölgesi venüllerinin edotel hücrelerinde adezyon molekülleri artırılır. Burada amaç, damarlardaki rutin
seyehatlerini sürdürmekte olan nötrofillerin, bir zımpara kağıdı haline getirilen olay bölgesi postkapiller
venüllerinin endotelinde (zorla) durdurulmasıdır.
Akut inflamasyonda, mikroorganizmaların tetiklemesi ile; prostaglandinler, nitrik oksid (NO) ve histamin
salgılanması gerçekleşir. Bunların etkisi ile arteriyol ve venüllerde vazodilatasyon oluşur. Dolaşım
hızlanır, lokal ısı artar.
Bu olayları, kısa süre içinde damar geçirgenliğinin artması izler. Organizma için yabancı yüzey
moleküllerinin (LPS, LTA, mannoz vb.) etkisiyle lektin yolundan veya alternatif yoldan, ya da özgül
antikorların varlığında klasik yoldan kompleman aktive olur. Salgılanan TNF-α, IL-1β ve IL-6, vazoaktif
aminler (histamin, serotonin), lökotrien C4, D4, E4, PAF ve aktive olmuş komplemanın C5a ve C3a
komponentlerinin etkisi ile, nötrofillerin biriktiği olay bölgesi endotel hücre dizisinin geçirgenliği artırılır.
Vasküler permeabilite artışı venüllerde daha belirgindir. Postkapiller venüller, nötrofillerin damar dışına
çıkma (diapedez) bölgesidir. Akciğerde bunlara kapillerler de katılır.
İnfeksiyon gelişiminden 1-2 saat sonra endotel yüzeyinde E-selektin ligandlarının sayısı artar. Bunlar,
bölgeden kan akımı ile geçmekte olan nötrofillerin CD15 molekülleri (Sialyl-Lewisx) ile etkileşir. Bu ilk
temas düşük affinitelidir ve temastan kolayca vazgeçilebilir. Nötrofil endotelden kısa sürede ayrılıp tekrar
yapışır. Bu arada akım etkisi ile sürüklendiği için bu tekrarlı eylem, nötrofilin damar endotelinin yüzeyinde
yuvarlanması ile sonuçlanır.
Yuvarlanma
Yavaşlama
Endotel; ICAM, VCAM
Nötrofil; integrinler
Endotel
Durma
Nötrofil; Sialyl-Lewisx
Endotel; E-Selektin
Diyapedez
Nötrofil; PECAM-1 (CD31)
Endotel; PECAM-1 (CD31)
Nötrofil yuvarlanması, damar dışına çıkabilecekleri uygun bir endotel aralığı buluncaya kadar devam eder.
Geçişe uygun bölgede duran nötrofiller, ligandları aracılığıyla endotel hücrelerinin özgül adezyon
moleküllerine sıkıca, yüksek affinite ile bağlanırlar. Bu bağlanmada söz konusu olan moleküller;
nötrofillerin LFA-1 ve CR3 integrinleri, L-selektinleri ve endotel hücrelerinin P-selektini ve sellüler adezyon
molekülleridir (ICAM-1 ve 2 ile VCAM-1).
Damar dışına çıkışta (diyapedez, migrasyon) endotel ve nötrofillerdeki PECAM-1 (trombosit endotel adezyon
molekülü) moleküllerinin karşılıklı etkileşimi söz konusudur. Damar bazal membranını da salgıladıkları
kollajenazlarla delip geçen nötrofiller, damar dışına ulaşmış olur.
Olay bölgesi venüllerinin dışına çıkmış olan nötrofillerin doğru yönelimle olay bölgesine göçü sağlanmalıdır.
Nötrofiller, olay bölgesinden çevreye salınan kemokin (IL-8, makrofaj inflamatuvar protein-1 α ve β) ve nonkemokin
(C5a, C3a, LTB4 vb.) kemoatraktanların rehberliğinde (sinema karanlığındaki dost fener ışığı gibi),
az yoğundan çok yoğuna doğru ilerleyerek, kemotaktik maddelerin salınım bölgesine ulaşırlar (kemotaksi).
İnfeksiyon bölgesinde nötrofil birikimi, infeksiyondan sonraki ilk 6-24 saat içinde tamamlanmış olur. Daha
sonraki saat ve günlerde ise nötrofillerin yerini monositler alır.
Nihayet olay bölgesine gelen nötrofillerin,
mikroorganizmaları fagosite edebilmesi için
onlara sıkıca tutunmaları gerekir. Bunun için
bazı kolaylaştırıcı aracılara gereksinim
duyulur. Örneğin, mikroorganizma yüzeyine
yapışmış olan antikorların Fc parçaları
nötrofillerdeki Fc reseptörleri (FcR) ile tanınır
ve yakalanır. Benzer şekilde, kompleman aktivasyonu ile mikroorganizma yüzeyinde biriken C3b
komponentleri, nötrofillerin bunu tanıyan kompleman reseptör 1 (CR1, immün aderans reseptörü) ve 3
molekülleri ile yakalanır. Antikor ve komplemana dayalı olan iki yapışma mekanizmasının da kullanılması ile,
bunların tek tek kullanılmasına göre çok daha sağlam, güvenilir bir tutunma sağlanır. Böylece patojenler
kolayca fagosite edilirler (yutma). Fagozom ile lizozomun füzyonu sonucunda da aktive olan iki farklı
mekanizma ile, mikroorganizmalar öldürülür.
1. Oksidatif mekanizmalar: Fagositozun başlaması ile nötrofillerde enerji metabolizması hızlanır. Nötrofil
zarında bulunan oksidaz enzimleri (sitokrom, NADPH-NADH) glukozu aerop yoldan metabolize etmeye
başlar. Sonuçta süperoksid anyonları (O2
-), H2O2 ve -OH radikalleri oluşur (oksidatif patlama).
Nötrofillerin lizozomlarında bulunan lizozimler (miyeloperoksidaz, asit hidrolaz, muramidaz) fagozom içine
boşaltılır. Fagolizozom gelişmiş olur. Fagolizozom sonucu içeri giren miyeloperoksidaz, H2O2 ve
klorürleri oldukça toksik hipohalidlere (OCl-) ve hipokloritlere (HOCl) dönüştürür.
Miyeloperoksidaz
Cl - + H2O2 → OCl - + H2O
Fagozom içinde biriken süperoksid anyonları, hipohalidler, HClO ve H2O2, mikroorganizmaları öldürücü
maddelerdir (reaktif oksijen türleri).
Reaktif oksijen türlerinin hücrelere etkileri:
Membran permeabilitesinde artış: Mikroorganizmaların ve bu arada konak hücre membranlarının ve
hücre içi organel membranlarının lipidlerini, lipid peroksidasyonuna neden olarak bozarlar. Böylece
membranların permeabilitesini artırırlar.
Enzim inaktivasyonu: Hücre içi enzimlerin proteolizden korunmasına engel olurlar. Sonuç olarak,
yapısı bozulan enzimler inaktive olur.
DNA’ya etki: Timin ile reaksiyona girerler; hücre DNA’sında kırılmalara ve mutasyonlara neden
olurlar.
2. Non-oksidatif (enzimatik) mekanizma: Pseudomonas aeruginosa ve anaerop bakterilerin öldürülmesine
yönelik olarak geliştirilen diğer bir mekanizmadır. Nötrofillerin granüllerindeki; laktoferrin, defensinler,
fagositin, lizozimler, askorbik asit, lökin, kollajenaz ve ayrıca katepsin, jelatinaz ve elastaz gibi proteazlar
etkili olmaktadır.
Nötrofil Fonksiyon Bozuklukları
Klinik açıdan en çok görülen lökosit bozukluğu gerekçesi, kemik iliği süpresyonudur. Büyük çoğunlukla
kanser kemoterapisi veya radyoterapi sonrasında gelişir. Nadir olsa da önemi açısından, şu iki genetik
nötrofil fonksiyon bozukluğunun bilinmesi gereklidir:
• Kronik granülomatöz hastalık: Nötrofiller, monositler, eozinofiller ve bazı sabit doku makrofajlarında
NADPH oksidaz enzimi sentezinin genetik defektidir. Bu nedenle, süperoksid anyon oluşumu çok
sınırlıdır. Böylece hipohalid gelişimi bozulur. Streptokok ve pnömokoklarda ise katalaz enzimi
bulunmadığı için kolayca öldürülebilirler. Bunlarla oluşan infeksiyonlar ağır seyretmez.
Örneğin stafilokoklar katalaz enzimleri ile H2O2'yi parçalarlar. Bunun sonucunda, fagolizozom gelişse de
bu ortamda reaktif oksijen türlerinin yapımı sağlanamaz. Fagolizozomda öldürülemediklerinden, sonuçta
ağır seyirli infeksiyonlarla hasta kaybedilebilir. Benzer şekilde; Aspergillus, Nocardia ve Pseudomonas
türlerince özellikle pnömoni şeklinde şiddetli infeksiyonlar gelişebilir. Öldürülemeyenin sınırlandırılması
prensibi ile yaygın granülomlar görülür. Doğal olarak granülom gelişen doku ve organlarda doku
destrüksiyonu da kaçınılmazdır. Bu nedenle organ ve sistemlerle ilgili fonksiyon bozuklukları, örneğin
gastrointestinal veya üriner sistem obstrüksiyonları gelişebilir. Bu oksidatif bozukluk, Nitroblue
Tetrazolium Testi (NBT) ile anlaşılır. Hastalara profilaktik ko-trimoksazol kullanımı önerilebilir.
• Chediak-Higashi Sendromu: Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. LYST geninin mutasyonuna bağlı
olarak gelişir. Nötrofiller, makrofajlar, NK hücreler, trombositler,
melanositler ve Schwann hücreleri gibi çok çeşitli hücrelerde
sitoplazmik granüllerin yapı ve fonksiyonları bozulmuştur.
Hücrelerin gelişim evresinde sitoplazmik granülleri birleşir;
dev granüller oluşur. Nötrofillerde, fagozom-lizozom füzyonu
gerçekleşemez. Kemotaktik faktörlere de yeterli yanıt verilemez.
Parsiyel okülo-kutanöz albinizm görülebilir. Özellikle cilt,
yumuşak doku ve respiratuvar sistemde sık piyojen
infeksiyonlar gelişir. Hastalar nötropeniktir. Ko-trimoksazol profilaksisi ve kemik iliği transplantasyonu
yararlı olabilir.