OFFLINE

KEMOTERAPİ
Replikasyon aşamalarının bloke edilmesi amacıyla kullanılır.
A. Viral soyulmayı (uncoating) önleyenler: Influenza A virüsünün matriks proteinine bağlanarak nükleer
materyalin kapsidden soyulmasını önlerler. Amantadin ve rimantadin tipik örneklerdir.
B. Nükleozid analoğu (NRTI) antiviraller: Nükleozid analoğu olan antivirallerin sentezlenmekte olan viral
DNA zincirini sonlandırması etkinliği, DNA molekülünü oluşturan nükleozidlere yapısal olarak çok
benzemeleri esasına dayanır. Aradaki en önemli fark, bunlarda riboz molekülünün bulunmaması ya da
farklı yapıda olmasıdır.
Not: Üst sırada nükleozidler, alt hizalarında ise bunların analogları verilmiştir
Normalde DNA sentezi sırasında, uzamakta olan zincire her yeni eklenecek olan deoksiribonükleotidin
şeker (deoksiriboz) molekülünde, ilkin trifosfat molekülü bulunur (ör. deoksiguanozin trifosfat, dGTP).
Zincirdeki deoksiribonükleotidde ve yeni eklenecek olanda yer alan şekerler arasında DNA polimeraz III
enzimince 3’ 5’ fosfodiester bağları oluşturulur. Bu yapılırken, yeni eklenecek olanın şekerindeki
trifosfattan iki fosfat (pirofosfat) molekülü koparılır.
Nükleozid analogları, antiviral olarak başlangıçta inaktif maddelerdir. Bunların antiviral etkinlik
kazanabilmeleri için, trifosfat formuna dönüştürülmesi gereklidir.
DNA sentezinin sürdürüldüğü ortama, deoksiribonükleotid trifosfatlara çok benzeyen nükleozid
analoglarının trifosfat formları konulursa, deoksiribonükleotid trifosfatlar ile yarışmaya girerler. Örneğin,
yapısında şeker molekülü bulunmayan asiklovir, guanozin yerine geçer. 3’ 5’ fosfat bağları ve dolayısıyla
da nükleotid oluşturulamaz; zincir uzaması durur.
Nükleozid analoğu antivirallerin trifosforillenmesi eylemi, normal konak hücrelerinin aksine sadece infekte
hücrelerde bulunan viral timidin kinaz (TK) ve bazı konak hücre enzimlerince gerçekleştirilir. Tropizm
gösterdikleri konak hücrelerinde TK enzimleri bulunmayan HSV, VZV, HBV, RSV, HCV ve HIV gibi bazı
virüsler, genomlarının sentezi için gerekli olan TK enzimlerini kendileri kodlamak zorundadırlar. Nükleozid
analoğu ilaçlar da bu viral TK’lar tarafından fosforillenecek moleküllerden oluşturulmuştur. Anlaşılacağı gibi,
bunların seçici etkinliği ve etki spektrumları da virüslerin TK enzimi kodlayıp kodlayamaması yetenekleri ile
ilişkilidir. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.
Bu bilgileri verdikten sonra, bir istisnayı da belirtmeliyiz. CMV, infekte ettiği hücrelerden TK değil,
deoksiguanozin kinaz (DGK) enzimi sentezine yol açar. Asiklovir, DGK ile yeterince fosforile edilemez.
CMV tarafından infekte edilmiş hücreler, asiklovirin aksine, gansikloviri aktif forma dönüştürebilirler.
Gansiklovirin CMV üzerindeki seçici etkinliği de bu özelliğe dayanır. Nükleozid analoğu olan ünlü
antiviraller aşağıdadır:
Asiklovir
Lamivudin (3TC)
Ribavirin
Valasiklovir
Trifluridin
Zidovudin (AZT)
Zalsitabin (ddC)
Vidarabin
Famsiklovir
Abakavir (ABC)
Gansiklovir (CMV!)
Didanozin (ddI)
İdoksuridin
Sidofovir
C. Nükleozid analoğu olmayan ters transkriptaz inhibitörleri (NNRTI): Aktif hale gelmek için konak
hücresinin TK enzimi ve diğer enzimleri ile fosforile edilmeye gereksinim duymaksızın, direkt olarak viral
DNA replikasyonunu engelleyen ilaçlardır.
Foskarnet (fosfonoformat) bu grubun bilinen en iyi örneğidir. Sentetik bir pirofosfat analoğudur.
Normalde viral DNA polimeraz enzimi, viral DNA zincirinin sentezi sırasında, uzamakta olan zincire her
yeni eklenen deoksiribonükleotid trifosfat molekülünü 3’ 5’ fosfodiester bağları ile uç uca bağlar. Bu olay
gerçekleştirilirken, trifosfat molekülünden bir pirofosfat molekülü koparılır, ayrıca bir miktar enerji açığa
çıkar. Foskarnet, viral DNA polimerazın pirofosfata bağlanma bölgesine reversibl olarak bağlanır.
Pirofosfat molekülü deoksiribonükleotid trifosfattan serbestleşemez. Bunun sonucunda da 3’ 5’
fosfodiester bağları oluşturulamaz; viral DNA’nın uzaması engellenmiş olur.
Bu grup içindeki diğer ilaçlar; nevirapin, efavirenz, delavirdindir. Nevirapin günümüzde HIV-1 infeksiyonu
tedavisinde kullanılır. Stevens-Johnson sendromuna neden olabilir. HIV-2’ye etkinliği gösterilememiştir.
D. Proteaz enzim inhibitörleri: HIV proteazı inhibe ederler. Böylece viral öncü proteinlerden viral
antijenlerin yapımı durur. HIV infeksiyonunda, kombinasyonlarda daimi bir seçenek olarak kullanılırlar.
Indinavir, sakinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir ve tipranavir başlıcalarıdır.
E. “NükleoTid” analoğu ters transkriptaz inhibitörü: Adefovir, tenofovir. Adefovir dipivoksil, lamivudin
direnci gelişmiş kronik hepatit B infeksiyonunun tedavisinde kullanılır.
F. Füzyon inhibitörü: Enfuvirtid, yeni kullanıma girmiş injektabl bir antiviraldir. HIV-1 infeksiyonu
tedavisinde kullanılır; HIV-2’ye etkisizdir. Viral gp41’e bağlanır ve virüsün hedef hücreye füzyonunun son
aşamasını engeller.
İMMÜNOTERAPİ
1. İmmünoglobülin (IG) tedavileri:
Kemik iliği transplantasyonu yapılacakların korunmasında ve hastalık gelişmesi halinde tedavi
amacıyla CMV-IG,
HBV ile parenteral temas durumunda HBIG,
Riskli hayvan ısırıklarında HRIG,
VZV disseminasyonu gelişimi halinde veya immün defektli hastaların VZV'li hastalar ile temas etmesi
durumunda VZIG,HAV infeksiyonlu ile temas durumunda Standart IG.
2. İnterferon (IFN) tedavisi: İnterferonlar, konağın özgül olmayan bağışık yanıtında önemli rol oynayan,
glikoprotein yapılı, hormon benzeri maddelerdir. Üç tür IFN tanımlanmıştır:
İnterferon-alfa (IFN-α): Başta lökositler olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerden salınır.
İnterferon-beta (IFN-β): Başta fibroblastlar olmak üzere hemen hemen tüm hücrelerden salınır.
İnterferon-gamma (IFN-γ): Aktive T lenfositlerden ve Natural Killer (NK) hücrelerden salınır.
Bunlardan IFN-α ve IFN-β yapımı viral etkenlerce, TNF-α, IL-1 ve IL-2 gibi sitokinlerce ve özellikle çift
sarmal RNA moleküllerince uyarılır. Belirli bir antijene spesifik olmayıp, önce salındığı hücrelere (otokrin),
sonra çevresindekilere (parakrin), sonra da uzak bölgelere (endokrin) etkili olur. Hücre içinde yapılan IFN,
ekstrasellüler alana salınır. İlgili hücrelerdeki spesifik yüzey reseptörlerine bağlanır. Böylece, o an için
sağlıklı olan hücreler uyarılmış olur.
Uyarımı alan hücreler, yaklaşan tehlikeyi önlemek için iki enzim sentezlemeye başlarlar; protein kinaz ve
2’ 5’ oligoadenilat sentetaz. Protein kinaz ile, virüsün protein sentezi için de gerekli olan insan hücresi
protein sentezi başlatma faktörünü (eIF-2) ve uzama faktörünü (eUF-2) inaktive eder. 2’ 5’ oligoadenilat
sentetaz ise virüsün protein sentezi için gerekli olan mRNA’sını parçalar. İnterferon tedavisi uygulanan
hastaların tedaviye yanıtının ölçülmesi için 2’ 5’ oligoadenilat sentetaz enzimi ölçümleri yapılabilir.
Bölgedeki CD8+ sitotoksik T lenfositler ve NK hücrelerin aktivitesi artar, hedef hücre antijenleri ile
etkileşimler başlar.
İnterferonlar, hücre gelişimini ve büyümesini önleyici etkileri nedeniyle kanser tedavisinde de yerini
almıştır. IFN'nin başarılı ve seçkin olarak kullanıldığı ilk hastalık, saçlı hücreli lösemidir. Daha sonra;
kronik HBV, HDV ve HCV infeksiyonları, lökoplaki, HIV infeksiyonunda Kaposi sarkomu, multipl miyelom,
multipl skleroz (IFN-β), malign melanom, kronik miyeloid lösemi, kondilomata aküminata (lezyon içine) ve
esansiyel trombositozda da kullanımı onaylanmıştır. Uygulandıktan birkaç saat sonra grip benzeri yüksek
ateşli bir tablo ve altı aydan fazla kullanımda ise 1/3 olguda sinir sistemi bozuklukları gelişir. Lökopeni ve
trombositopeni gibi hematolojik komplikasyonlar sıktır. Ağır kardiyovasküler sorunlu hastalarda ve
endokrinopatililerde kullanımında kar-zarar hesabı yapılmalıdır.